### 研究背景

哺乳动物的脂肪组织可分为白色脂肪组织（White adipocyte tissue, WAT）、米色脂肪组织（Beige adipocyte tissue）和棕色脂肪组织（Brown adipocyte tissue, BAT）。WAT主要作用为能量储存，而BAT则以丰富的线粒体为特征，能够快速动员脂质并转化为热量消耗。米色脂肪组织的位置介于二者之间。BAT在脂肪代谢、血糖平衡、增强胰岛素敏感性以及改善骨骼和肌肉健康方面具有重要生理作用。

神经紧张素（Neurotensin, NTS）是一种由13个氨基酸组成的分泌肽，通过与中枢神经系统（Central nervous system, CNS）细胞直接相互作用来减少食物摄入。长期以来，NTS被认为仅由CNS或肠道N细胞产生，尚不清楚其是否对外周组织具有直接作用。在前期研究中，科学家通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）发现淋巴内皮细胞（Lymphatic endothelial cells, LECs）也能产生NTS，并证实其能直接作用于脂肪组织中的NTSR2，抑制棕色脂肪活性，但其在白色脂肪组织中的作用仍待探讨。

### 研究进展

2025年1月，复旦大学生命科学学院的李晋、黄河和郑琰团队在《Cell Research》上发表了题为“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”的研究论文。该研究发现在白色脂肪细胞中，NTS-NTSR2信号通过直接调控神经酰胺相关的脂质代谢及GDF15的产生来影响食物摄入，其中神经酰胺C20~C24被认为是调节哺乳动物食物摄入的重要因素。

### 质谱分析

本研究使用ThermoFisher Orbitrap质谱仪进行磷酸化蛋白质组和非靶向脂质组学分析。在磷酸化蛋白质组学的研究中，使用FASP酶解和TiO2进行样本前处理，富集的磷酸化肽段通过EASY-nLC1200纳升液相单柱模式和Orbitrap Fusion™ Lumos™质谱进行采集，利用Proteome Discoverer（version 24）软件对蛋白组数据进行鉴定和定量。非靶向脂质组学样本的脂质提取则采用甲基叔丁基醚，并使用Orbitrap Exploris™ 480质谱进行数据收集，同时在LipidSearch（version 40）软件上进行脂质鉴定。

### 实验结果

本研究构建了棕色/米色脂肪细胞特异性敲除小鼠模型（Ntsr2 BKO），发现该模型的能量代谢率显著上升，并在高脂饮食下表现出较高的热量消耗和体重减轻。相对而言，脂肪细胞特异性Ntsr2基因缺失小鼠（Ntsr2 AKO）虽然能量代谢率亦有所上升，但在高脂饮食下却出现摄食和体重增加，形成代谢稳态失衡。局部NTS治疗能够降低摄食行为，该过程可能与NTS-NTSR2信号路径相关。已有研究表明，NTS-NTSR2信号可增强棕色脂肪组织ERK的磷酸化水平（p-ERK），而在白色脂肪组织中，Ntsr2缺失对p-ERK无显著影响。

本研究针对体重相当的Ntsr2 AKO小鼠和对照小鼠进行了磷酸化蛋白质组学分析，发现多种蛋白质的磷酸化水平发生显著变化，尤其是与内质网应激和UPR相关的蛋白磷酸化水平下降。神经酰胺C20~C24作为神经酰胺合成酶2（Ceramide synthetase 2, CerS2）的特异性产物，可能作为UPR的上游调节因子。研究者还发现Ntsr2缺失调节了神经酰胺转运体（Ceramide transporter, CERT）的磷酸化水平，而CERT与神经酰胺C16的丰度已知存在相关性。

### 结论与展望

本研究首次证明了NTS-NTSR2信号通过直接调节脂肪组织中神经酰胺代谢控食，确定该信号在WAT中通过影响神经酰胺C20~C24合成，诱导GDF15及控制食物摄入。这突显了外周NTS-NTSR2信号在维持BAT依赖性产热和WAT依赖性食物摄入平衡中的重要作用。这些发现为未来基于NTS-NTSR2信号的代谢疾病干预提供了新的视角。另外，EVO视讯在此次研究中的高分辨率、敏感性及高通量特性，使得科学家们能够深入了解生物分子的结构和功能，为新生物标志物的发现和验证提供支持，共同推动健康、安全、环保的全球目标。

参考文献：[1] Fu, W., Lai, Y., Li, K., et al. Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism. Cell Res (2025).